PD-1之后，新药开发的下一个高地在哪里？这是每个布局PD-1的企业都需要接受的“灵魂拷问”。在多数布局者还在求索转型之道时，百济神州早已规划好下一轮创新周期的布局，将实体瘤领域规模化创新的研发图景展现在业界面前——一系列差异化的产品管线已有序推进至不同的开发阶段，其药物形态从小分子和单抗向更新颖的双抗、ADC、嵌合式降解激活化合物（CDAC）多元变化，靶点选择从成熟到新兴演进，同时策略性地覆盖了肺癌、胃肠道肿瘤和乳腺癌三大发病率最高、市场容量最大的癌种。“百济神州在实体瘤领域的整体布局与大型跨国药企类似，我们致力于打造能够潜在媲美big pharma的产品管线，并且在未来有望实现超越。”百济神州实体瘤首席医学官Mark Lanasa博士在接受医药魔方独家专访时自信地说道。

百济神州高级副总裁实体肿瘤首席医学官Mark Lanasa医学博士在加入百济神州之前，Lanasa博士曾先后在Immunocore和阿斯利康任职。既往在biotech和big pharma的工作经历让他充分认识到了百济神州独特的研发生态。

从1到N，实体瘤管线迈向规模化创新

依靠替雷利珠单抗（中文商品名：百泽安®），百济神州完成了实体瘤领域“从0到1”的突破。在“从1到N”的道路上，百济神州正在打出漂亮的组合拳。从药物形态、靶点、技术路线、覆盖适应症、开发进度等多个维度来看，百济神州在实体瘤领域的布局做到了广度与深度并重，体现出了规模化创新的内涵。透视丰富且多元化的管线布局，Lanasa博士点明了百济神州在实体瘤领域的谋篇布局之道：以未满足的临床需求为主线，优先覆盖三大实体瘤领域。“首先是我们一直强调的非小细胞肺癌（NSCLC）以及与其有生物学和空间紧密联系的小细胞肺癌（SCLC）和头颈部肿瘤；二是胃肠道肿瘤，我们希望汲取替雷利珠单抗在胃癌和食管癌上取得的成功经验，将优势扩大到结直肠癌。乳腺癌对我们来说是一个较新的领域，但我们相信百济神州的创新药物能够为患者提供独特的临床价值，比如CDK4抑制剂。特别是考虑到其作用机理，对乳腺癌有效的药物可能也能用于其他妇科肿瘤。”Lanasa博士概述道。遵循需求驱动的底层逻辑，百济神州以终为始搭建起大而全的管线体系，同时在每一款新药的源头设计上下足苦功。肺癌领域，“一方面，我们针对致癌驱动基因突变开发了很多新管线，包括EGFR CDAC、泛KRAS抑制剂和PRMT5抑制剂。”EGFR CDAC采取潜在同类最佳的靶向降解策略，有望完全抑制EGFR突变且不影响野生型。与打破KRAS“不可成药”魔咒的KRAS G12C抑制剂相比，泛KRAS抑制剂应用范围更广泛，对G12C和G12D等位点的不同KRAS突变皆具有很强的效应。新一代PRMT5抑制剂不仅能够选择性杀伤MTAP缺失的肿瘤细胞，还可避免血液毒性。“另一方面，对于那些没有驱动基因突变的肺癌患者，我们也想通过多样化的免疫肿瘤药物来提高其对于标准治疗的获益。”聚焦下一波肿瘤免疫疗法，百济神州已基于PD-1的联用协同勾画出LAG3、HPK1和OX40等新兴靶点的布局网络。胃肠道肿瘤领域，Lanasa博士重点提及了靶向CEACAM5（CEA）的新药。CEA是一种成熟的肿瘤相关抗原（TAA），在结直肠癌和胃癌等多种癌症类型中高表达。百济神州以ADC和双抗这两种技术路线重构CEA靶点开发，CEA ADC和CEA/4-1BB双抗应运而生。乳腺癌领域，百济神州避开了同质化程度较高的赛道，通过内生外延重点押注下一代CDK抑制剂。其自研的选择性CDK4抑制剂已进入I期临床。从机制上来讲，CDK4抑制剂有望比现有的CDK4/6抑制剂达到更好的有效性与更低的毒性。与昂胜医药合作开发的CDK2抑制剂与CDK4抑制剂形成补充，有望解决CDK4/6抑制剂耐药的痛点。在实体瘤新药的差异化开发上，替雷利珠单抗已率先“打了个样”，尤其提供了极具借鉴意义的全球化经验。今年9月，欧盟委员会（EC）批准替雷利珠单抗作为单药治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者。谈及此，Lanasa博士难掩自豪地说道：“这是经历漫长且细致的准备过程而结出的硕果——从立项之初的差异化设计理念，到多个临床研究数据读出的力证，以及后期详尽的注册申报文件整理和递交——替雷利珠单抗带来的强大生存获益得到EC的认可，这令我们倍感欣慰。”替雷利珠单抗的国际化布局已由点及面，逐渐起势。除了进军欧盟市场，百济神州也在美国、澳大利亚、新西兰、韩国等多个国家和地区递交了替雷利珠单抗的新药上市申请。在替雷利珠单抗走向更广阔的全球市场、服务更多海外患者的同时，百济神州也迎来了这一核心实体瘤产品全球权益的全面回归。Lanasa博士回应道：“我们很高兴于近期重新获得这一重要药物的全球权利，并将继续遵循科学和数据，推进新的治疗实体肿瘤的联合用药策略。这一举措对其临床试验的开展不会产生影响。”“可以预见的是，今后的注册申报过程将有望继续提速。我们现在能够重新评估其在欧美和日本等国家和地区的注册申报机会，并且能够自主决定递交哪些数据以及递交的顺序。这些都是最终取得成功的潜在重要因素。”

做最高效的决策，找出最佳的治疗模式

在推进实体瘤布局时，百济神州还精准地把握着Best-in-Class（BIC）和First-in-Class（FIC）的平衡之道。放眼整个实体瘤管线，其中既有PD-1和HER2等已验证的成熟靶点，又不乏HPK1和泛KRAS等未成药的全新靶点。对于是否进行BIC产品的开发，百济神州的判定标准很简单，“通过临床前引擎，发现有办法在已有药物的基础上加以改进，我们才会将其推进临床并加以证明。”Lanasa博士表示。如果说BIC产品研发需要翻越高山，那么FIC分子的落地更是荆棘遍布，这意味着要成为“第一个吃螃蟹的人”，不过Lanasa博士对此信心十足。“最令人兴奋的地方在于，立足于临床前的假设，我们能够看到FIC新药具备带给患者更大获益的潜力。”支撑百济神州身先士卒探索FIC分子的动力源自“带给患者更大获益”的追求。开发FIC是一个披沙拣金的过程。“我们要清楚地知道自己在寻找什么，因此我想强调界定药物的评估标准非常重要，包括药效动力学标准，它让我们明确药物起效的作用机制。”“一旦确定了新靶点之后，我们需要思考的问题就是——击中这个靶点的最佳方式是什么？可能是传统的小分子形式，但我们也希望能够利用创新的技术平台来攻克不可成药靶点。”百济神州迅速把所思所想化为行动，开发了规模化的内部平台，不仅有小分子、单抗作为根基，还网罗CDAC、双抗/三抗、ADC等技术加深创新策源能力，细胞疗法和mRNA等更多模式的平台布局也在蓄力中。“百济神州不是为了拥有多样的技术而去开发技术平台，归根结底思考的是怎样的技术平台或药物类型能够最有效地击中靶点，从而产生我们正在寻找的生物学作用。”Lanasa博士解释了百济神州建立起广泛技术平台的根本原因。深耕靶点和技术，实现管线的规模化储备，还不能完全满足百济神州对于新药开发的高标准诉求。百济神州还在与时间赛跑，践行了不少创新之举来加快研发的步伐，从而为患者“赢得”更多的生存时间。“百济神州启动了两项在NSCLC领域的伞式试验，一项是针对早期可切除的患者，另一项是针对IV期的患者，其中既有与化疗的联合，也有与替雷利珠单抗的联合。伞式试验的优点在于，能在同一时间内针对不同的患者群体随机化地测试多种药物组合。基于数据，我们很快做出最高效的决策，找出对患者最有益的治疗模式。”Lanasa博士继续说道：“此外，我们会通过替代性终点及早地做出高质量的决策。比如，我们可能会检测肿瘤DNA或者CT DNA，这些生物标志物的动态变化可能是患者早期缓解的替代指标。”新靶点、新技术、新疗法层出不穷，但万变不离其宗，百济神州始终紧扣“如何更好地应对癌症”的命题。

与众不同，百济神州要走全新的超越之路

“百济神州在实体瘤领域的整体布局与大型跨国药企类似，我们致力于打造能够潜在媲美big pharma的产品管线，并且在未来有望实现超越。”比肩big pharma的管线格局已是绝大多数创新药企渴求的梦想，百济神州掷地有声地表达了“超越”的目标与预期，这背后的信心来源于自身强大的研发实力。Lanasa博士将研发实力拆解成早期研发和临床开发两部分：“尽管百济神州是一家非常年轻的公司，但我们已成为业界规模最大之一、且有望成为最高产的肿瘤研发团队。临床前研究团队发展尤为迅速，现有1100多名科学家，也因此创造了一个拥有大量临床前项目的药物发现引擎，横跨不同的技术平台。”“我们的临床开发团队一直专注于实现早期研发项目的临床价值。经过十余年的积累，百济神州已经建立起完善的内部运营机制，确保我们能以较快的速度、较低的成本开展临床研究。值得注意的是，我们的团队也在发生转变，从之前的很多人负责推进少数几个项目演变为较少的人同时负责多个临床项目。”无疑，内部运营和团队进化将进一步加速新药的开发进程。随着产品线不断扩张，组织体系搭建日益完善，百济神州在逐步向big pharma形态演进的同时也留存了biotech的基因。就Lanasa博士看来，百济神州当前的研发生态既有big pharma的格局与规模，同时兼具biotech灵活与高效的特质。“我们保留了biotech的氛围与精神，特别体现在精简的决策和扁平化的管理模式。为了保证组织结构的灵活度，我们赋权团队以数据为导向作出决策。如果发现有一些项目不能达到事先设定的标准，我们就会立即终止，并继续寻找其他项目。”事实上，自诞生那天起，百济神州的独特定位就决定了它所走的是一条全新的路径，也就势必充满挑战。谈及当初加入百济神州带领团队迎接挑战，Lanasa博士吐露了自己的心声：“我最初对百济神州感兴趣是基于替雷利珠单抗和泽布替尼的数据，几年前我就认为这些数据是极具差异化的，并意识到这是一家以科学为导向的公司。”如果说科学内核是Lanasa博士认识百济神州的开端，那么百济神州对患者的承诺同样深深打动了他。“百济神州致力于帮助世界各地的肿瘤患者，改善药物可及性。作为一名曾经的临床医生，我对此非常有共鸣，深感认同。”Lanasa博士补充道，这不是一句空谈，抗肿瘤创新药的可及性依然是个挑战，而百济神州努力的方向是为全球更多肿瘤患者提供可以负担得起的解决方案。加入百济神州之后，Lanasa博士更充分地感受到与众不同的全球团队文化。“我们的全球团队上下一心，充满凝聚力，这意味着我们能够更高效地推进工作。不仅如此，我们的团队也崇尚多元化。正是这种积极向上的团队文化，确保了我们在保持biotech氛围和精神的同时，又能够稳健地成长。”“我们最终要做的是通过多元化的技术和管线，创造更多治愈癌症的机会，真正带给患者更深远的影响。”天时、地利与人和，铸就了如今的百济神州。而百济神州团队的每一个人从来不曾忘却，故事的起点和终点都是为了患者获益。

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